Homeostatiske kontrolsystemer

Generelle betragtninger

 

Indledning:
Cellernes, vævenes og organernes aktiviteter skal kunne reguleres og tilpasses hinanden på en sådan måde, at enhver ændring i den omgivende væske - den ekstracellulære væske - igangsætter en reaktion, der skal minimere ændringen.

Homeostase betegner de forholdsvis stabile tilstande i det indre miljø, som er resultatet af disse kompenserende reguleringer og tilpasninger, som foretages af de homeostatiske kontrolsystemer.

Eksempel: Regulering af kroppens temperatur
Forsøgspersonen (genotype XY) er en let påklædt kursist, der sidder på sin stol i biologilokalet. Temperaturen i lokalet er 20oC og fugtigheden er de anbefalede 55%. Kursistens indre legemstemperatur er 37oC, dvs. han hele tiden afgiver varme til omgivelserne, fordi lokalets temperatur er lavere.

Det er imidlertid sådan, at de kemiske reaktioner, der foregår inde i hans legemsceller, producerer varme i sådan et omfang, at det svarer til varmetabet til omgivelserne. Under disse forhold er der altså hverken et nettotab eller en nettogevinst af varme, og hans legemstemperatur forbliver konstant 37oC.

Man siger, at systemet er i steady state, der kan defineres som et system i hvilket en speciel variabel (i vores tilfælde temperaturen) ikke ændrer sig, men der må hele tiden tilføres energi (i dette tilfælde varme) for at opretholde denne variabel på et konstant niveau. (Steady state kan på dansk bedst oversættes som en stationær tilstand, dvs. en tilstand, der er uforandret over tid. Der hersker som beskrevet steady state, når der er balance mellem dannelse og forbrug/nedbrydning. Steady state adskiller sig fra ligevægt, hvor en bestemt variabel heller ikke ændrer sig, men hvor der ikke kræves tilførsel af energi for at opretholde ligevægten).

Steady state temperaturen i eksemplet kaldes også operationspunktet for det termodynamiske system.

Opretholdelsen af legemstemperaturen fortæller på afgørende måde noget generelt om homeostase: En indre variabels stabilitet opnås ved en afbalancering af nogle input og output. I eksemplet forbliver variablen (legemstemperaturen) konstant, fordi stofskifte varmeproduktionen (inputtet) svarer til varmetabet fra legemet (outputtet).

Nu ændrer vi på situationen. Kursisten får besked på at rejse sig og åbne for vinduet. Da det er dansk vinter falder temperaturen hurtigt til 5oC. Vi accepterer for eksemplets skyld, at temperaturen får lov til at bliver der. Der må ikke ændres på forsøgsopstillingen!

Det bevirker med det samme et øget tab af varme fra kursistens varme hud og den dynamiske balance mellem varmetilførsel og varmetab går tabt. Legemstemperaturen begynder derfor at falde. Men ret hurtigt igangsættes en række homeostatiske reaktioner for at begrænse temperaturfaldet. Reaktionerne er gengivet i følgende diagram. Analysér det grundigt:

Den første homeostatiske reaktion er, at hudens arterioler trækker sig sammen, og reducerer den mængde blod, der strømmer gennem huden hvorved varmetabet mindskes.

Ved en stuetemperatur på 5oC kan blodårernes kontraktion imidlertid ikke fuldstændigt eliminere det øgede varmetab fra huden. Kursisten (og vi der observerer) skutter sig, presser armene ind foran kroppen, kniber benene sammen og krummer let ryggen for at reducere legemsoverfladen, der er udsat for varmetab. Det hjælper lidt, men det store varmetab fortsætter og legemstemperaturen fortsætter med at falde omend lidt langsommere. Han får en stærk tilskyndelse til at tage noget mere tøj på, men der er intet overtøj i nærheden.

Det er nu klart, da varmetabet ikke kan forhindres, at den eneste udvej, der er tilbage for at genetablere balancen mellem varmetab og varmetilførsel, er at øge varmeinputtet, og det er præcist hvad der sker under de givne betingelser. Han begynder "at ryste af kulde". De kemiske reaktioner, der får skeletmusklerne til at foretage hurtige kontraktioner - "ryste" - producerer nemlig store mængder varmeenergi.

Den øgede varmeproduktion kan efterhånden ende med at overgå varmetabet så legemstemperaturen begynder at vende tilbage til den oprindelige temperatur før temperaturen i lokalet blev sænket.

Legemtemperaturen vil sandsynligvis stabilisere sig en lille smule under den oprindelige værdi. I den nye steady state er både varme inputtet og varme outputtet højere end deres oprindelige værdier, men svarer igen til hinanden.

Hvis vi ikke kun foretager kvalitative observationer, men benytter måleudstyr, der kan lagre kursistens legemstemperatur og lokalets temperatur, kan vi ende med at få følgende (idealiserede) forsøgsresultat:

Det beskrevne temperaturregulerende system er et eksempel på et negativ feedback system, i hvilket en stigning eller et fald i variablen udløser et respons, der søger at flytte variablen i den modsatte ("negative") retning af den oprindelige ændring. I vort eksempel fører et fald i legemstemperaturen til et respons, der søger at øge legemstemperaturen, dvs. flytte den i retning af den oprindelige værdi.

Negativ feedback kontrolsystemer er de mest almindelige homeostatiske mekanismer i legemet, men der findes en anden type feedback, der kaldes for positiv feedback, hvor en indledende forandring i et system igangsætter en række hændelser, der øger forandringen. Positiv feedback fremmer altså ikke stabilitet, og resulterer derfor ofte i at et system placeres langt væk fra sit steady state operationspunkt. Som vi skal se findes der flere vigtige positive feedback systemer i legemet. Et eksempel er sammentrækningen af livmoderen (uterus) under fødslen.

I vores temperaturregulerende eksempel bringer det negative feedbacksystem ikke kursistens temperatur helt tilbage til dens oprindelige værdi. Det illustrerer en anden vigtig generalisation om homeostase: De homeostatiske kontrolsystemer opretholder ikke et fuldstændigt konstant indre miljø når de udsættes for fortsatte forandringer i det ydre miljø; de kan kun minimere ændringerne. Det er grunden til, at der øverst i teksten står at homeostatiske kontrolsystemer kun holder det indre miljø forholdsvis konstant. Forklaringen er, at så længe den igangsættende hændelse (kulden i eksemplet) fortsætter, må der være en lille forskel i den regulerede variabel (faldet i legemstemperaturen) for at signalere, at den homeostatiske reaktion skal opretholdes. (Denne forklaring vil blive yderligere afklaret i det følgende). Dette vedvarende signal, dvs. den lille forskel mellem den oprindelige værdi og den homeostatisk regulerede værdi, kaldes for faresignalet (se grafen herover). Det fremgår af teksten, men skal alligevel gentages, det er af afgørende vigtighed at forstå, at denne situation kun gælder, hvis den igangsættende hændelse fortsætter. Hvis der i vores eksempel sker dette, at den ydre temperatur (lokalets temp.) vender tilbage til sin oprindelige værdi, vil de homeostatiske systemer være istand til fuldstændigt at genskabe legemets oprindelige temperatur.

Begrebet faresignal rummer endnu en vigtig generel betragtning over homeostasen: Ser vi bort fra den variation, der vil være fra person til person, og holder os til et og samme menneske, vil enhver reguleret variabel i legemet på denne person være umulig at beskrive med en enkelt "normal" værdi; den vil have et mere eller mindre snævert område af normalværdier afhængigt af de ydre forhold og det homeostatiske kontrolsystems følsomhed. Jo mere præcise mekanismerne for reguleringen af variablen de er, dvs. jo mindre faresignalet behøver at være for at holde systemet igang, jo smallere er normalområdet. For eksempel er temperaturreguleringssystemet af legemet ekstremt følsomt så legemstemperaturen normalt kun varierer omkring 1oC, selv under markante ændringer i det ydre miljø eller ved varmeproduktionen under hårdt legemligt arbejde.

Vi har set, hvordan svingninger i det ydre miljø kan flytte en variabel fra dets forud eksisterende operationspunkt. Hertil kommer, at vi nu også er opmærksomme på, at operationspunkterne for mange regulerede variabler kan blive fysiologisk ændrede eller sat til en ny værdi; dvs. de værdier som de homeostatiske kontrolsystemer "forsøger" at holde forholdvis konstante kan ændres. Et almindeligt eksempel er feber: stigningen i legemstemperaturen, der optræder som en reaktion på en infektion og som er analog med at vi sætter termostaten på radiatoren i biologilokalet til en højere værdi. De homeostatiske kontrolsystemer, der regulerer legemstemperaturen fungerer stadig under feberen, men de opretholder temperaturen på en højere værdi. Under gennemgangen af immunsystemet skal vi se, at denne øgede temperatur er tilpasset bekæmpelsen af infektionen.

Den kendsgerning at operationspunkterne ved tilpasning kan sættes til en ny værdi som i tilfældet med feber, har været en stor udfordring for medicinen, som et andet eksempel vil illustrere.

Jern-koncentrationen i blodplasma falder signifikant under mange infektioner. Indtil for nylig antog man, at dette fald var et symptom forårsaget af den inficerende organismes stofskifte, og at jernmanglen derfor skulle behandles med et tilskud af jerntabletter. Men faktisk er det lige det modsatte: Faldet i jernmængden skyldes legemets egne forsvarsmekanismer for at forhindre de inficerende organismer i at få jern til deres stofskifte, som de kræver for at kunne dele sig.

I adskillige kontrolforsøg er det blevet påvist, at en tilførsel af jern-holdig medicin kan gøre infektionen meget værre. Det er således klart, at det er afgørende at kunne skelne mellem de afvigelser af homeostatisk regulerede variabler, der helt korrekt er en del af en sygdom, og dem som via en ny-sætning af operationspunktet er en del af legemets forsvar mod sygdommen.

Overvejelser over den udviklingsmæssige betydning af de specielle fænomener, der observeres under sygdom er en del af en ny "trend", der kaldes "Darwinistisk medicin".

Eksemplerne med feber og jern-koncentrationen i blodplasma kan have efterladt det indtryk, at nydefinering af operationspunkter kun forekommer som en reaktion på ydre påvirkninger, som tilstedeværelsen af bakterier, men det er ikke tilfældet. Som det skal demonstreres i næste afsnit online ændrer operationspunkterne for mange regulerede variabler sig rytmisk hver dag. F.eks. er operationspunktet for legemstemperaturen højere i løbet af dagen end det er om natten.

Selv om defineringen af et operationspunkt i nogle tilfælde skyldes en tilpasning, afspejler det i andre tilfælde en nødvendighed, fordi der sker et sammenstød mellem forskellige regulerende systemer. Herved er vi nået til endnu en generel betragtning: Det er ikke muligt for alt, at blive holdt relativt konstant af homeostatiske kontrolsystemer. I vores eksempel blev legemstemperaturen holdt relativt konstant, men kun på grund af store ændringer i hudens blodgennemstrømning og skeletmuskulaturen blev aktiveret af det homeostatiske kontrolsystem. Desuden er så mange af egenskaberne i det interne miljø så tæt forbundne, at det ofte er umuligt at holde en egenskab relativt konstant ved at flytte andre væk fra deres sædvanlige operationspunkter. Det er hvad der menes med sammenstød mellem systemer.

Generalisationerne er opsummeret i tabellen herunder. Et punkt mere, som det blev illustreret med reguleringen af legemstemperaturen, det er ofte multiple systemer der kontrollerer en enkelt parameter. Tilpasningsværdien ved sådan en "rigdom af muligheder" er, at den giver mulighed for en bedre finjustering, og desuden gør det muligt, at der kan foregå en regulering, selv når et af systemerne ikke fungerer ordentligt på grund af sygdom.

Nogle vigtige generalisationer om homeostatiske kontrolsystemer

 1.
 
 

Stabilitetet af en variabel i det indre miljø opnås ved en balance mellem input og output. Det er ikke den faktiske størrelse på in- og outputtene, der er afgørende, men balancen mellem dem.

  2.
 
 

I negative feedback-systemer bevirker en ændring i den variabel der reguleres en reaktion modsat den oprindelige ændring, dvs. tilbage mod den oprindelige tilstand.

  3.
 

Homeostatiske kontrolsystemer kan ikke fuldstændigt kompencere for ændringer og holde det indre miljø helt konstant.

  4.
 
 

En reguleret variabels operationspunkt i et homeostatisk kontrolsystem kan ny-defineres, dvs. det fysiologisk kan hæves eller sænkes.

  5.
 
 

Det er ikke muligt for alt at blive holdt relativt konstant af homeostatiske kontrolsystemer. Der findes et hierarki af vigtighed således at visse variabler kan ændres markant for at holde andre på et relativt konstant niveau.

Feedforward regulering
En anden type regulering, der hyppigt benyttes sammen med negativ feedback, er feedforward. Vi vil se på et eksempel på feedforward og dernæst definere den.

De temperaturfølsomme nerver, der udløser den negative regulering af legemstemperaturen når legemstemperaturen begynder at falde er placeret inde i kroppen.
Hertil kommer, at der findes temperaturfølsomme nerveceller i huden, celler der måler temperaturen udenfor huden. Når rumtemperaturen falder som i vores eksempel registrerer nervecellerne det med det samme og sender informationen til hjernen, som sender signaler ud til blodårerne og musklerne, og forårsager et mindsket varmetab og en øget varmeproduktion. På den måde indledes en kompenserende termoregulering før den køligere rumtemperatur kan fremkalde noget temperaturfald til legemets indre temperatur.
En feedforward foregriber således en ændring i en reguleret variabel som f.eks. legemstemperaturen. Den øger hastigheden i kroppens homeostatiske reaktion, og formindsker svingningsniveauerne for den regulerede variabel - dvs. den reducerer afvigelser fra det definerede operationspunkt.

I eksemplet udnytter feedforwarden en række ydre detektorer. Det mest sandsynlige er imidlertid, at de fleste feedforward kontrolsystemer er tillærte.
Første gang de optræder, tidligt i livet, forårsager svingninger i det ydre miljø sandsynligvis forholdvis store ændringer i de indre regulerede miljøfaktorer og som svar på på disse ændringer lærer centralnervesystemet at imødekomme dem, og modstå dem mere effektivt.
Et kendt eksempel er det at lære at cykle på den to-hjulede med mindst mulige udsving. Optræning - læring - af denne type forklarer sandsynligvis de mange situationer, hvor faresignalerne er ekstremt små - ja undertiden ikke til at måle på trods af store udsving i systemet.